2025年3月3日，来自中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立及中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传在《Cell》杂志上联合发表了一篇题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文。这项研究展示了如何利用IL-10R的滞后效应进行细菌免疫疗法，以实现逃避吞噬作用和推动肿瘤免疫恢复。

1. 研究背景与目标

该研究通过工程化沙门氏菌株的双重能力，揭示了该疗法的独特机制。具体而言，白介素-10受体（IL-10R）的滞后非线性效应可以驱动肿瘤浸润的免疫细胞进入肿瘤特异性IL-10R高表达状态（IL-10Rhi）。该细菌策略不仅增强了肿瘤相关巨噬细胞的IL-10生成能力，还有效逃避了肿瘤相关中性粒细胞的吞噬作用，同时激发了肿瘤驻留的CD8+T细胞。这种结合方式有效消除了肿瘤，降低了复发风险，并抑制了多种肿瘤类型的转移。

2. 核心机制解析

在研究中，IL-10R的滞后效应由IL-10通过STAT3正反馈回路引导，导致IL-10R高表达（IL-10Rhi）。这一机制使得肿瘤浸润的免疫细胞维持IL-10Rhi状态，而正常组织由于IL-10浓度不足，不能激发此效应。工程菌DB1通过两种功能实现免疫逃逸与激活：首先，DB1刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，从而抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移，降低其吞噬能力；其次，IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+T细胞（TRM），恢复其杀伤功能，并促进PD-1+TIM-3+TRM细胞的增殖与分泌效应分子。

3. 实验验证

工程菌DB1的设计采用氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白表达，实现了肿瘤特异性增殖与穿透。在8种小鼠模型中，DB1显著抑制了肿瘤生长并降低了转移率。关键实验数据表明，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路能完全消除DB1的治疗效果。此外，分析人类肿瘤样本发现，22种肿瘤类型中CD8+T细胞高表达IL-10R，且IL-10能激活肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

4. 临床转化意义

基于IL-10Rhi状态的精准治疗策略可为患者筛选提供依据，结合工程菌作为活体递送载体，实现肿瘤内原位药物释放。此外，DB1的联合治疗与PD-1抑制剂相结合，可能增强治疗效果，IL-10Rhi状态或可作为预后生物标志物，提升患者生存质量。

5. 技术创新与局限

本研究展示了合成生物学的应用，通过定量模型设计工程菌，揭示IL-10R滞后效应的数学特征，为后续合成细菌疗法提供了理论框架。然而，IL-10R滞后效应的分子机制（包含表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性及其对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性仍需深入研究。

该研究通过阐明IL-10R滞后效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法提供了理论突破，推动癌症治疗向精准调控的发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤的治疗开辟了新的候选方案，展示了定量合成生物学的应用，透过数学模型与实验结合的方式，为新一代合成细菌疗法的合理设计提供了理论框架。

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