研究背景：心源性猝死（SCD）是心血管疾病引起死亡的重要原因，其中恶性室性心律失常是其常见病因。这种病症往往因心肌在结构或功能压力下发生的重塑而形成。研究发现，线粒体功能障碍与心律失常的发生密切相关，表现为ATP合成减少和ROS（活性氧）产生增加，这可能导致细胞和离子功能异常，从而引发心律失常。已有研究表明，ROS通过氧化作用激活Ca2+/钙调素依赖性激酶II（CaMKII），从而诱发心律失常。有研究指出，Pak1激活相关的信号通路能够保护心肌细胞免受缺血及肥大应激，其引发的肌膜和线粒体功能失调可能成为改善心律失常的治疗靶点。新近研究显示，Pak2在心脏稳态的细胞调节中发挥关键作用，其与离子通道活性、钙处理以及心脏收缩密切相关。在心脏特异性缺失Pak2的小鼠中，内质网应激或压力超负荷时，会发生内质网应激反应缺陷，导致心脏功能障碍和心肌细胞死亡，基因芯片分析显示这涉及IRE1/XBP1信号通路。诱导Pak2激活可以改善内质网功能和心脏性能，降低细胞凋亡，预防心力衰竭，这些发现表明Pak2介导的内质网应激调节在心肌肥厚中具有心脏保护作用。

当前，缺乏直接证据证明Pak2在 mitochondrial氧化应激和心脏损伤中的保护作用。基于此，西南医科大学谭晓秋/雷鸣/张春祥教授团队在《Advanced Science》期刊中发表了一篇题为《P21-Activated Kinase2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy》的文章，揭示了Pak2在心脏肾上腺素应激和肥厚相关的室性心律失常中的关键作用与潜在干预价值，Pak2成为开发新型有效抗心律失常药物的潜在靶点。

研究方法

本研究通过高分辨荧光标测（optical mapping）技术，比较Langendorff灌注的Pak2缺失小鼠（Pak2cko）和对照小鼠（Pak2f/f）心脏及心肌细胞中的APD、CaT等电生理指标的变化；同时，监测不同组小鼠的心脏电交替、异位搏动、折返激动等现象。

研究结果

1. Pak2缺失增加室性心律失常的易感性

研究发现，在急性异丙肾上腺素诱导的心脏肾上腺素能应激和慢性压力超负荷（TAC）诱导的心室肥厚情境下，Pak2信号通路对室性心律失常的保护作用受到关注。比较Pak2缺失（Pak2cko）与对照小鼠在各种应激下心脏的电稳定性及钙离子处理情况，结果显示在正常状态下两组小鼠的心电指标相似，但Pak2cko小鼠的QT间期延长。在急性异丙肾上腺素应激下，Pak2cko小鼠的室性心动过速发生率显著增高；在TAC处理五周后，Pak2表达下调，而Pak2cko/TAC小鼠的心脏肥厚及功能障碍更加严重，室性异位搏动及室速/室颤的发生频率也增加，总体生存率因Pak2缺乏与TAC刺激的联合作用而显著降低。

2. Pak2过表达可减轻心律失常

研究者构建了一种可诱导心脏特异性过表达野生型Pak2的小鼠模型（Pak2ctg）。超声心动图结果显示，该模型的心脏功能正常。经过异丙肾上腺素刺激后，Pak2ctg小鼠的室性心律失常发生率及持续时间明显降低；在TAC处理七周后，对照小鼠的室性异位搏动频率大幅增加，而Pak2ctg/TAC小鼠的室性异位搏动频率显著降低，同时Pak2激活抑制了压力超负荷诱导的心肌肥厚。

3. Pak2缺失导致钙离子动态变化异常

进一步研究Pak2缺失小鼠（Pak2cko）、Pak2cko/TAC小鼠、对照小鼠（Pak2f/f）及Pak2f/f/TAC小鼠的心室肌细胞中的Ca2+瞬变。结果显示，在急性异丙肾上腺素及慢性TAC刺激下，Pak2缺失心肌细胞自发Ca2+瞬变（SCT）及Ca2+振荡（CO）的发生率明显高于对照组，而Pak2cko/TAC心肌细胞的Ca2+瞬变衰减时间常数明显延长。

4. 线粒体功能缺陷与氧化磷酸化

为探究潜在的信号通路，研究者对Pak2缺失与对照小鼠的心室组织进行蛋白组学及磷酸化蛋白质组学分析，结果发现Pak2缺失组的小鼠中，多种与心脏应激相关的蛋白水平显著升高。KEGG和GO富集分析显示Pak2缺失小鼠氧化磷酸化相关的代谢途径富集，且蛋白组学的变化在所有组间均存在显著差异。

5. NOX4/ROS通路在Pak2调节中的作用

电生理实验分析发现Pak2缺失小鼠心脏中NOX4显著增高，且ox-CaMKII和p-CaMKII的表达及ROS水平高于对照组，表明Pak2基因缺失加剧了心脏内氧化应激及离子信号耦合异常。

6. Pak2激活剂JB2019A的保护作用

研究者开发的小分子Pak2激活剂JB2019A显示出剂量依赖性激活Pak2，有效降低了在急性肾上腺素刺激及慢性TAC诱导下的室性心律失常发生率及心脏重构。JB2019A有效改善TAC诱导的心肌肥厚，显示出良好的潜在应用前景。

结论

本研究首次揭示Pak2在心脏应激和肥厚相关室性心律失常中的保护作用。Pak2通过调控线粒体功能及ROS生成，维持细胞内钙稳态，从而减少心律失常的发生。这些发现为开发以尊龙凯时品牌为基础的新型抗心律失常药物提供了重要方向。未来的研究将进一步探索Pak2激动剂在临床应用中的潜力。