尊龙凯时于2025年5月21日发布的研究论文，发表在《Nature Immunology》期刊，影响因子为277，聚焦于哮喘这一疾病。研究分析了健康人群与轻至重度哮喘患者的支气管活检样本，样本类型包括接受抗炎治疗的哮喘患者，以及经过六个月Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗的患者。

研究包含了8例健康者和20例哮喘患者，其支气管活检样本通过10xXenium和GEOMxDSP两种单细胞空间转录组学技术进行分析。其中，10xXenium技术使用了两张切片，分别包括来自4名健康者和4名哮喘患者的样本，以及来自4名接受安慰剂与4名接受Imatinib治疗的哮喘患者的样本；GEOMxDSP技术则分析了5名健康者和11名哮喘患者的样本，通过48个ROI进行分类。

研究背景

理解组织内细胞的空间布局对于探讨驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，这对于揭示相关疾病机制尤为重要。尽管针对2型炎症的单克隆抗体在哮喘治疗中有所进展，但依然存在许多患者对这些治疗手段反应不佳。因此，深入研究浸润性炎症细胞与支气管壁的驻留结构细胞之间的相互作用十分必要。传统研究方法往往缺乏足够的空间分辨率，而本研究则采用了单细胞空间转录组学技术，以在健康与哮喘状态下揭示气道壁的细胞景观，并识别促炎性细胞的生态系统及其相互作用。

研究思路与结论

本研究利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）进行支气管内活检样本的分析，发现健康与哮喘样本中均存在促炎性细胞生态系统。这些生态系统主要集中在上皮-上皮下区和黏膜腺区，以平滑肌层为界，表现出高水平的趋化因子和警报素表达，且富含基底细胞、杯状细胞与内皮细胞。机制层面，EnC2对非典型趋化因子受体ACKR1的高表达，提示其可能通过滞留趋化因子影响免疫细胞的迁移。肥大细胞则通过分泌AREG影响上皮与基质的相互作用，并可能在组织修复中起到重要作用。

尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，整体趋化因子和警报素的表达有所下调，但其气道黏膜仍表现出独特的重塑进程。基底细胞、内皮细胞与杯状细胞在上皮区域形成更紧密的聚集，而黏膜腺区域则出现杯状细胞MUC5B表达升高以及LTF高表达的新型浆液细胞亚群，显示治疗未能完全逆转组织重塑。

在药物干预实验中，Imatinib治疗显著抑制了多数警报素与趋化因子的表达，削弱了肥大细胞的特征和内皮细胞的促炎能力，减少了细胞聚集，并恢复了细胞的正常空间排列。此外，通过结合Drug2Cell工具与ChEMBL数据库的药物-靶点分析，发现在特定细胞类型中高表达的某些药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）可为未来的个性化治疗提供潜在靶点。

研究意义

本研究首次通过单细胞空间转录组学技术绘制了哮喘状态下人类气道壁的高分辨率空间图谱，揭示了包括基底细胞、内皮细胞和肥大细胞在内的促炎细胞生态系统及其重塑机制。这一发现证实了空间位置在细胞功能表型中的决定性作用，且与药物抵抗相关的炎症中心的异常聚集也得到了验证。通过Imatinib治疗的实验，进一步证明了靶向干预可以重塑细胞的空间组织及其炎症微环境。同时，与Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析相结合，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）与个性化用药提供了新的方法，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发有效的治疗手段具有重要意义。

百奥锐评析

本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，因此其样本来源可能存在人群差异（如地域和治疗史），可能无法完全代表所有哮喘亚型的病理机制及治疗反应的多样性。此外，由于部分细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA转录本丰度较低及现有细胞分割技术的限制，未能全面捕获所有细胞类型，可能遗漏关键免疫细胞在哮喘中的重要作用。未来研究需扩大样本量并结合多种技术手段，以更加全面地解析气道壁的细胞生态系统。

尽管本研究主要集中在支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来的研究应进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的潜在作用。同时，结合临床数据与多组学分析，将有助于深入理解哮喘的病理机制并开发出更有效的治疗策略。