研究内容概述：西安交通大学与西北大学的颉强团队、第四军医大学的杨柳团队在《Bone Research》（IF:143）杂志上联合发表了研究论文《LATS1调控的ZBTB20扰动软骨基质稳态对早期骨关节炎的贡献》。研究发现，转录因子ZBTB20在骨关节炎（OA）早期易位至细胞核，且其在细胞核中的聚集水平随着病程发展逐渐减弱。ZBTB20通过抑制PTEN表达，激活PI3K-Akt-NF-κB信号通路，进而破坏细胞外基质（ECM）的代谢平衡。此外，LATS1作为上游调控因子，能够调节ZBTB20的亚细胞定位和转录活性。当应用LATS1抑制剂TRULI与SGLT2抑制剂DAPA进行干预时，能够有效逆转ZBTB20介导的ECM代谢紊乱，从而缓解OA发展和软骨退化。

在本研究中，作者利用汉恒生物提供的Cre过表达重组腺病毒Ad-Cre-GFP实现了Zbtb20^fl/fl小鼠原代软骨细胞Zbtb20基因的敲除，并通过重组腺病毒Ad-mZbtb20-GFP感染野生型原代软骨细胞实现了Zbtb20的外源性过表达。接下来，我们将一起探讨本研究的主要发现。

研究结果解读：首先，作者利用白细胞介素-1β（IL-1β）处理原代软骨细胞，建立了体外炎症模型，并在0、6h（快速反应）和48h（长期反应）时点进行转录组测序（RNA-seq）和染色质可及性分析（ATAC-seq）。分析结果显示，6h组富集了具有锌指结构域的转录因子，暗示锌指蛋白被激活。单细胞测序结果表明，ZBTB20作为调节炎症反应的基因在软骨细胞群中显著表达。通过小鼠内侧半月板失稳（DMM）手术构建OA模型，免疫荧光染色证实术后2周软骨细胞中的ZBTB20发生核转位，且随着病程的进展，核转位水平逐渐减少，伴随COLII的变化。在体外培养的软骨细胞中，ZBTB20在IL-1β刺激后表现出下调趋势。为了排除个体异质性带来的干扰，作者对同一OA患者胫骨平台两侧的软骨进行了比较，免疫组化结果表明，受损区域ZBTB20的表达显著降低，表明ZBTB20的激活与OA早期发病机制密切相关。

此外，作者使用野生型和诱导型软骨特异性ZBTB20敲除小鼠构建OA模型，通过莫昔芬注射后进行DMM手术。组织学分析显示，野生型小鼠的OA模型组中增生性软骨细胞数量增加、OARSI评分升高以及骨赘体积和软骨下骨板厚度增加，表明模型建立成功，而Zbtb20敲除则减轻了这些症状。由于ECM合成和降解的不平衡是软骨退化的主要原因，作者还检查了参与ECM稳态的蛋白表达，免疫荧光染色结果显示，Zbtb20敲除能够显著恢复DMM手术引起的软骨ECM成分（COLII和ACAN）的减少，以及ECM降解酶（MMP13和ADAMTS5）的异常表达。

进一步研究发现，NF-κB信号在IL-1β处理的软骨细胞中特异性上调，而Zbtb20缺失则抑制了NF-κB信号的激活，指示ZBTB20可能触发NF-κB信号通路的激活。通过转录组差异对比，发现差异基因在PI3K-Akt信号通路中高度富集。WB结果显示，IL-1β处理和Zbtb20的过表达均可显著上调AKT蛋白的磷酸化水平，而Zbtb20的敲除则抑制了IL-1β诱导的AKT磷酸化，表明PI3K-Akt信号是ZBTB20的下游效应通路。

本研究进一步发现LATS1通过磷酸化调控ZBTB20的亚细胞定位。在IL-1β处理的软骨细胞与DMM诱导的OA软骨中，LATS1的磷酸化修饰明显增加。通过共转染和标记技术，验证了ZBTB20与LATS1之间的相互作用，并且该作用可被IL-1β抑制。TRULI可有效抑制IL-1β诱导的ZBTB20细胞核积聚，揭示LATS1通过磷酸化调控ZBTB20，实现其在核中的转位并激活下游炎症通路。

此外，在评估靶向干预恢复ECM平衡的可行性时，TRULI能够以剂量依赖的方式恢复由IL-1β诱导的ECM合成，阻止ECM的降解。另一种潜在的治疗药物达格列净（DAPA）同样能够抑制IL-1β处理的软骨细胞中Zbtb20的表达，进而上调PTEN的表达。这些干预手段均能通过激活NF-κB信号恢复ECM稳态，改善OA症状。

总结：此次研究揭示了转录因子ZBTB20在早期OA炎症反应与ECM稳态中的关键作用。ZBTB20通过抑制PTEN激活PI3K-Akt信号，从而激活NF-κB信号，破坏ECM稳态。LATS1作为下游关键调控因子，可通过磷酸化调节ZBTB20的定位，实现对于OA发展的影响。研究结果显示，小分子化合物TRULI和DAPA可作为调控ZBTB20的新型治疗手段，为早期OA的诊断和治疗提供了新的靶点和潜在药物。同时，**尊龙凯时**品牌致力于支持健康研究，在提升医疗创新方面发挥着积极作用。